一、抗抑郁药的发展历史

抗抑郁药是在上世纪50年代一个偶尔的情况下被发现的。精神科的传统治疗基本是以胰岛素休克治疗、电休克治疗或者传统的镇静药治疗为主。在1952年时氯丙嗪被发现具有抗精神病作用后，一些药理学家便合成与氯丙嗪结构相似的一些化学物质来筛查其抗精神病作用。

第一种抗抑郁药是丙咪嗪，即米帕明。丙咪嗪的结构和氯丙嗪很相似，其开发的目的主要是作为抗精神病药的使用。结果却发现丙咪嗪尽管和氯丙嗪尽管结构差异不大，但是却有相反的抗抑郁效果。经过对丙咪嗪作用的研究，发现其主要是对单氨转运体有抑制作用，可以抑制五羟色胺转运体和去甲肾上腺素转运体。丙咪嗪是抗抑郁药的最早的现代化学物质，抑郁症的单胺递质假说亦是以其作用机理为基础建立的。基于此假说开发了一系列的抗抑郁药，如酶抑制剂中的单胺氧化酶抑制剂等。单胺氧化酶抑制剂的作用机理主要是抑制单胺的代谢，所以起的效果是和丙咪嗪效果很相似。

在临床使用的过程中发现传统的抗抑郁药的选择性很差，如传统的三环类抗抑郁药，除对去甲肾上腺素和五羟色胺转运体有抑制作用外，还对胆碱能受体、组胺受体以及肾上腺素受体有选择性的作用，而这些作用会导致相应的不良反应。因此在此基础上开发出了选择性更强的药物，如选择性作用于去甲肾上腺素转运体的瑞波西汀，选择性作用于五羟色胺转运体的药物发展到现在有摄取阻断剂等。SNRIS是有选择性作用于去甲肾上腺素和五羟色胺转运体的药物，即双通道作用的药物，如文拉法辛、度洛西汀。

在上世纪五六十年代，米胺色林被称为非典型抗抑郁药，其作用既不是酶抑制作用，也不是转运体的阻断作用，而是阻断突触后膜的受体。在米胺色林的作用基础上发展成后期的曲唑酮以及现代的米氮平。在单胺氧化酶抑制剂的临床使用中，发现其对单胺递质类中枢等有非选择性的不可逆的抑制，引起强烈的不良反应，在服药的过程中有很严格的食物限制，从而在单胺氧化酶抑制剂的作用基础上开发的出选择性的单胺氧化酶抑制剂。

2000年以后，出现了选择性更强的艾司西酞普兰、作用于双通道的度洛西汀度、作用于NE通路的瑞波西汀、五羟色胺选择性抑制剂的五朵金花、以及受体阻断剂的米氮平。

随着基础研究的发展，对抑郁症的认识也越来越深刻。最近的一种不包括酶抑制作用、转运体的阻断作用、受体阻断作用的新药物将在未来的两年内在国内上市。

抗抑郁药物是如何发展至今的？目前临床使用的主要哪些药物？

二、抗抑郁药的作用机制

在抗抑郁药的发展过程中也建立了抑郁症机制的假说，即单胺递质假说。五羟色胺和去甲肾上腺素在中枢神经系统中起着广泛的生理作用，可以调节各种脑功能，如情绪、睡眠、认知、各种交感神经的活动、以及调节感知觉、温度、伤害感受等，同时也调节食欲和性行为。五羟色胺起源于中缝核，可以投射到广泛的皮层以及下行通路；而去甲肾上腺素起源于蓝斑核，可以投射在广泛的前额皮质、皮层下以及下行的通路。

五羟色胺是由外来食物中色氨酸代谢形成，如果所摄入的食物中没有足够的色氨酸，体内会出现五羟色胺功能低下的状态。研究表明五羟色胺在功能不足的时候，会表现出一些情感症状以及躯体的症状，如抑郁情绪、焦虑情绪、惊恐发作，恐怖症，强迫症以及进食障碍等。去甲肾上腺素调节的更多的是认知、动机和行为，所以在去甲肾上腺素功能不足的时候，个体会表现出来，注意力集中困难、工作记忆的障碍、信息加工过程缓慢、抑郁情绪以及精神运动性迟滞、疲乏等症状。在临床上，病人可能兼有五羟色胺和去甲肾上腺素两者的功能低下，所以病人会表现出即有情感症状，也有认知方面的变化。基于单胺递质功能低下的病例假说，以及相应的临床特征，现有的抗抑郁药在临床上发挥了相应的抗抑郁效果。

近期神经解剖改变和抑郁症相关的证据越来越多。研究发现：抑郁症的发生以及发展与脑内神经的发育异常和神经退行性变化关系密切。病情严重、病程长的抑郁症病人会表现出海马体积缩小，慢性或复发性抑郁的改变更明显，症状消退后，体积改变持续存在，经过抗抑郁药治疗的病人，其海马的体积以及脑内的一些神经营养因子都会有相应的改善。而且症状越重和病程越长的病人的脑内的变化也会越来越明显。长期发病处于发病期间不治疗的病人，此种脑内的变化可能成为慢性化，使得疾病发展为难治性的抑郁症。脑源性神经营养因子（BDNF）是促进脑内神经元修复、再生、神经可塑性的重要的营养因子。抑郁症的病人存在着脑源性神经营养因子水平低下，并且症状越重的个体，BDNF的水平会越低。经过相应的抗抑郁药治疗，病情改善的病人脑内和血浆内的BDNF水平都会有相应的提高，而且其BDNF水平的提高跟海马体积和皮层的恢复呈相关。对病人的尸体解剖也发现抑郁症患者脑内颞叶区一些C反应蛋白免疫反应活性降低，患者的中枢和外周的BDNF水平降低，海马体积萎缩。因此提出了抑郁症的“神经退行性变假说”。而接受抗抑郁药治疗的抑郁症患者，尸解结果未发现颞叶区的CREB免疫反应降低，中枢和外周脑源性神经营养因子 (BDNF) 水平可以升高，抗抑郁药物治疗能够促进海马体积恢复正常，具有神经营养作用，并与药物的抗抑郁疗效相关。这些研究结果也进一步支持了抑郁症的“神经退行性变假说”，意味着抑郁症病人一旦诊断需要早期、积极和全病程的全面治疗。

另外抑郁症的病人还存在着HPA轴的调节异常，而这与以上两种机制是互相作用的。抑郁症是一种遗传和环境相互作用所导致的精神疾病。遗传因素导致个体具有患病的潜能，患者早年的一些创伤性的生活事件会导致脑内出现潜在的病理变化，从而影响到脑内蛋白的表达和蛋白功能的发挥。各种应激所导致的HPA轴活性降低会影响单胺神经传递，诱发个体出现抑郁状态；持续的HPA轴的过度活化会引起海马神经元的损伤，长期的未治疗的抑郁状态会使得神经元的损害变为持久或者不可逆，造成认知损害，最终致使治疗更为困难。 抗抑郁药正是根据以上三种机制达到的抗抑郁效果。转运体再摄取剂是通过阻断五羟色胺或去甲肾上腺素转运体对神经递质的再摄取，如SSI是选择性作用于五羟色胺转运体，瑞波西汀是选择性作用于NE，文拉法辛或度洛西汀是选择性作用于NE和五羟色胺转运体；自受体阻断剂是通过阻断自受体的通路，如米氮平是选择性的阻断突触前膜的F2自受体；突触后受体阻断剂是通过阻断突触后膜的受体，如曲唑酮；单胺氧化酶抑制剂是抑制单胺类递质的降解。

五羟色胺的神经传递过程中，突触前膜的五羟色胺神经元合成五羟色胺神经递质，储存在突触前膜的囊泡中，然后五羟色胺神经递质被释放到突触间隙，突触间隙的神经递质作用于突触后膜的受体，发挥其生理作用。当突触间隙的神经递质到一定水平时，转运体和负反馈调节的受体均被激活。转运体被激活后可以把神经递质再摄取回突触前膜；负反馈调节的受体被机活后可以减少神经递质的释放。随着突触间隙神经递质水平的降低，本次神经冲动结束，而吸收回突触前膜的神经递质可以再次利用。因此在抑郁症状态下的突触间隙神经递质水平降低可以从以下几个环节来增加突触间隙的神经递质水平和增强神经传递：1、阻断转运体；2、阻断突触前膜的负反馈调节受体；3、从突触后膜的受体开始发挥作用；4、降低神经递质的释放、降解。从这四个环节来增强神经递质的水平和神经传递即是现有的抗抑郁药的作用机制。

抗抑郁药根据其作用机制可以分类为：1、单胺氧化酶抑制剂（MAOI），如最早的不可逆的苯乙肼和超苯环丙胺，以及目前选择性可逆性的吗氯贝胺等。2、传统的抗抑郁药（TCA），包括有叔胺类的丙咪嗪、阿米替林、多虑平和仲胺类的去甲丙咪嗪、去甲替林以及麦普替林等。3、新型的五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林 、氟伏沙明 、西酞普兰等。4、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），如文拉法辛和度洛西汀。5、NE能和特异性5-HT能抗抑郁剂（NaSSA)，如米氮平。6、5- HT拮抗／回收抑制剂（SARI），如曲唑酮等。7、NE再摄取抑制剂（NRI），如瑞波西汀。8、NE和DA再摄取抑制剂(NDRI)，如安非他酮。8、其他的作用机制的药物，包括有阿莫沙平、噻奈普汀、路优泰等。

属于传统的抗抑郁药叔胺类的是（ ）。

单胺氧化酶抑制剂的作用机制就是阻断单胺的降解，起效较快。但是单胺氧化酶抑制剂是全面的降解单胺递质，会导致外周的胺类递质的降解，会引起血压的升高。因此所有的抗抑郁药中作用于转运体的药物要严格的禁止和单胺氧化酶抑制剂合并使用，尽管是选择性的可逆性的单胺氧化酶抑制剂，如SSI换成单胺氧化酶抑制剂的时，要至少停药在5个半衰期以上，即至少两周；而由于氟西汀是半衰期很长的药物，所以由氟西汀换成单胺氧化酶抑制剂要至少停药4周到5周。

大部分的抗抑郁药都是作用于转运体，包括阻断五羟色胺转运体、去甲肾上腺素转运体，以及多巴胺转运体等。亲和性是指对转运体的结合的强度，对NE转运体亲和性最高的药物是去甲丙咪嗪，其次是度洛西汀、阿莫沙平、多虑平。对NE转运体强的除了选择性的瑞波西汀以外其他的药物，同时也有对五羟色胺转运体的作用，所以被称为是双通道的抗抑郁药。对五羟色胺转运体的亲和性最高的药物是帕罗西丁，其次是度洛西汀、氯丙咪嗪、舍曲林、氟西汀。对多巴胺转运体的抑制作用，排在第一位的是舍曲林，其次是奈法唑酮，帕罗西丁、安非他酮、度洛西汀等。

解析：所有的新型的药物和传统的抗抑郁药对NE转运体的亲和性的大小。

解析：所有的新型的药物和传统的抗抑郁药对五羟色胺转运体的亲和性的大小

解析：所有的新型的药物和传统的抗抑郁药对多巴胺转运体的抑制作用。

阻断五羟色胺和NE转运体是跟药物的抗抑郁作用有关。阻断五羟色胺转运体是治疗惊恐障碍和强迫症所必需的机制，对治疗焦虑非常重要，所以对五羟色胺转运体亲和性最强的是帕罗西丁是用于治疗焦虑疾病适应症最多的药物。阻断五羟色胺和NE转运体也跟药物的某些不良反应或药物相互作用有关，如五羟色胺转运体阻断与性功能障碍有关。五羟色胺促进泌乳素释放，DA抑制释放， 5-HT阻断可能会出现泌乳素水平升高。SSRIs应避免和MAOIs合用

而多巴胺转运体的阻断作用也跟某些药物的抗抑郁效果有关，如安非他酮对抗抑郁的疗效主要是其阻断多巴胺所引起，特别是对于伴有巴金森病或有泌乳素水平增高的抑郁症病人更适合。但是多巴胺转运体的阻断也可能会影响认知和动机，可能会导致精神运动性兴奋，如安非他酮或舍曲林。

现有的抗抑郁药还对其他受体有一些非选择性的作用，而这些受体在临床上更多的是跟不良反应有关。抗抑郁药对H1受体的阻断作用最强的是米氮平，其次是多虑平、阿米替林、丙咪嗪，而传统的抗抑郁药比新型的药物如西酞普兰、度洛西汀、氟西汀、安非他酮、帕罗西丁等对阻胺受体的阻断作用大。抗抑郁药阻断胆碱能M受体的作用最强的是阿米替林，其次是氯丙咪嗪，多虑平，同样的规律：传统的抗抑郁药比新型药物帕罗西丁、氟西汀、西酞普兰、氟伏沙明、安非他酮和文拉法辛等对胆碱能受体的阻断作用大。抗抑郁药对人a1肾上腺素受体的阻断作用，也是传统的抗抑郁药比新型药物强。

阻断神经递质受体的意义主要跟临床上所见到的不良反应有关。因为新型的药物对神经递质受体的阻断作用弱，所以在临床上相应的不良反应要少于传统的抗抑郁药。抗抑郁药对很多神经递质受体有影响，但只有对H1受体、胆碱能M受体、a1肾上腺素受体这三种有意义。

临床上有很多种抗抑郁药对H1受体有阻断作用，阻断H1受体主要可导致镇静或困倦，而镇静可能对于激越或严重抑郁有益，长期治疗可能跟体重增加有关。抑郁药对阻断胆碱能M受体亲和性不同，其阻断大多与不良反应有关，主要会导致口干、便秘、尿潴留、视物模糊、窦性心动过速，甚至老年人的认知损害或记忆损害。SSRIs中，帕罗西汀对M受体的作用与丙米嗪近似，在通常的20mg/日剂量中，副作用小；剂量增加或属于慢代谢者，副作用会很明显。对于老年人药特别谨慎使用有抗胆碱能M受体作用的抗抑郁药。 a1肾上腺素受体比较敏感，阻断该受体可能会出现体位性低血压、头晕以及反射性心动过速等不良反应，也因此可能会有抗高血压作用。了解这些药物的临床药理作用，对临床使用、临床选择都很有帮助。这些抗抑郁药对突触后膜受体的作用发生快，而抗抑郁的效果常出现在使用的2周以后，所以在治疗的前2周，病人主要感到的是不良反应。临床上跟病人解释清楚用药后的疗效和不良反应能增加病人的依从性，达到更好的治疗效果。

阻断多巴胺转运体会有抗抑郁的效果，可以缓解泌乳素水平的增高，但是少数个体可能会出现精神症状的恶化。阻断NE受体主要是有镇静和困倦的不良反应，长期使用会可能引起体重增加。

各种神经递质的阻断都有其临床意义。阻断NE转运体有抗抑郁效果，会引起震颤、心动过速、高血压等不良反应；阻断5-HT转运体有抗抑郁及抗焦虑效果，还有抗OCD效果，会引起胃肠道不适（治疗早期体重减轻，治疗后期体重增加），其焦虑增强或减轻与剂量相关，并有性欲减退、锥体外系等不良反应，与色氨酸或MAOIs 会有相互作用；阻断DA转运体有抗抑郁效果，动机增强、认知增强，泌乳素水平升高缓解，并有抗巴金森作用，可能引发精神运动性兴奋、恶化精神症状等不良反应。

会引起震颤、心动过速、高血压等不良反应的是（ ）。

抗抑郁药对转运体和受体的阻断作用发生在服药后不久，因此大多数不良反应也发生在用药后不久。慢性给药后，机体发生一些适应性改变，可能会随之产生一些新的不良反应或产生药物疗效。另外药物作用过程受很多因素影响，情况更复杂。

抗抑郁药物都有哪些作用机制？有何临床意义？

三、抗抑郁药的临床应用

抑郁症病人的治疗是一项长期的任务，其治疗的目的在于达到缓解和康复。抑郁症是很容易复发的疾病，经过治疗症状改善以后，如果不进行巩固治疗或长期的维持治疗，病人会很快的出现症状的复燃或者是疾病的复发。急性期的治疗是至少三个月，巩固和维持治疗至少需要半年。反复复发的病人会进入一种慢性化或衰退的病程，会导致表现为难治性，使得治疗越来越困难，影响到病人的长期功能康复。所以对抑郁症的治疗应该积极有效，争取在早期达到痊愈，在长期治疗过程中有效以后还要积极的巩固治疗和维持治疗，减少疾病的复燃或复发。

临床上的抑郁症病人症状特别复杂，会出现季节性情感障碍、双相障碍、经前期烦躁不安障碍（PMDD）、强迫障碍(OCD) 、惊恐障碍、广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍(PTSD) 、社交焦虑障碍、尼古丁成瘾、注意缺陷/活动过多障碍、性功能障碍、失眠、神经性疼痛/慢性疼痛等。对于在临床上不同的适应症选择不同合适的药物，如双相的抑郁和躁狂交替发作的病人可以使用具有抗焦虑作用的抗抑郁药等。根据《抗抑郁药的合理使用》、《抗抑郁药的不良反应及机制作用》、《难治性抑郁症的处理》、《综合医院抗抑郁药的应用》的相关知识合理有效的在临床上使用抗抑郁药进行治疗。

	本节课首先介绍了抗抑郁药的发展历史，然后重点介绍各种抗抑郁药的作用机制，分别阻断神经递质受体和阻断转运体受体进行阐述，清晰说明不同作用机制在临床上的优势和劣势。最后介绍抗抑郁药的临床应用。该课件为推动抗抑郁药在临床上的合理规范应用起到积极作用。